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domingo, 9 de marzo de 2014

Apoptose: Novas Abordagens para Terapia do Câncer


Saúde Medicina apoptose: Novas Abordagens para Terapia do Câncer

A apoptose: Novas Abordagens para Terapia do Câncer

Por Radoslaw Pilarski

4.4 /

Medicina

A apoptose: Novas Abordagens para Terapia do Câncer

Este artigo foi escrito por mLingua Worldwide Translations, Ltd. - http://mlingua.pl

O desaparecimento das células da morte celular programada conhecido como apoptose, uma palavra grega que significa "sair" ou "cair", como nas folhas de uma árvore, tem sido recentemente um tema de grande interesse em ciências biomédicas. A apoptose é uma sequência de alterações morfológicas distintas de células encolhem e fragmentos são condensadas e em seguida, libertando pequenos corpos apoptóticos ligados à membrana, os quais são fagocitadas por outras células. Importante, constituintes intracelulares não são liberadas no meio extracelular, onde eles podem ter efeitos nocivos sobre as células vizinhas. Em contraste, as células que morrem em resposta ao dano do tecido ou outros motivos exibem muito diferentes alterações morfológicas geralmente chamados necrose. As células que se submetem a este processo de inchar e explodir, liberando seu conteúdo intracelular, que podem danificar as células adjacentes e muitas vezes causam a inflamação.

A apoptose refere-se a uma morfologia especial, em que uma cromatina condensada ou heterocromatina é fundido a um ou mais massa do núcleo. Normalmente fica ao longo da cromatina nuclear ainda intacto chamado membrana exclusão. Uma das funções essenciais da apoptose é a remoção de células em que os danos do ADN, a proliferação defeituoso ou a adesão inadequada para a matriz extracelular, que não possa ser reparado. Em células de cancro, o mecanismo de indução de apoptose é quebrado. Portanto, mais e mais idéias e hipóteses para a indução seletiva de apoptose em células de câncer são testadas em um número crescente de laboratórios de todo o mundo.

O tema da morte celular programada foi recentemente discutido em cerca de 80 000 publicações. Como é sabido, a apoptose pode ser induzida por vários factores de stress (por exemplo, hipóxia, expressão de oncogenes, mutações, de danos no DNA). Além disso, a apoptose pode ser induzida por meio de sinais internos ou externos, por exemplo, proteínas. Algumas destas proteínas endógenas e exógenas pró-apoptóticos foram encontrados e descritos. Seus genes que podem ser utilizados em terapias modernas contra o cancro.

Por exemplo, a introdução de genes em células de cancro, tais como pró-apoptótica de Bax, Bcl-X5 ou E2F-1 aumenta significativamente a indução de apoptose. Alguns estudos clínicos referem aplicação terapêutica dos 121 amino ácidos origem apoptina no vírus da anemia da galinha (CAV). Dados recentes sugerem que esta apoptose induzida proteína envolve caspases, uma família de proteinases específico cisteínil-aspartato. Nos resultados obtidos in vitro indicam que a apoptina é muito activo contra as células cancerígenas sem induzir toxicidade para as células normais. Este efeito específico de tumor pode ser explicada pela localização nuclear da proteína na medida necessária para as células tumorais. Além disso, a apoptina é igualmente activa, tais como células tumorais que expressam Bcr-Abl de p53 mutante, Bcl-2 ou sobre-expresso.

Outra pesquisa mostrou que E4orf4 induz a apoptose em células cancerosas, ligando para 2A (PP2A) fosfatase. Infelizmente, a indução de apoptose através da introdução de genes que codificam para proteínas pró-apoptóticas foi mal compreendido. Um mecanismo possível é associado com a destruição de membranas mitocondriais e, portanto, perturbar electrões de transporte, fosforilação oxidativa e da síntese de ATP. Finalmente, a célula morre e a morte é ligeiramente diferente do típico para a apoptose induzida por caspase devido ao tempo prolongado deste processo. Proteínas proapoptotic não pode ser inserido diretamente para as células cancerosas, porque nenhum receptores específicos. São transportados através das membranas do complexo de proteínas chamadas ligandos especiais de fusão.

Outro método consiste em apresentá-los como genes de vectores e esta abordagem tem sido aplicada com sucesso. Os ensaios clínicos estão em andamento para testar a eficácia de novas drogas que desencadeiam a apoptose. Eles estão construindo um grande número de agentes adenovírus incluindo incompetente adenovírus oncolítico para replicação e replicação seletiva. Um deles é ONYX-015, uma replicação do vírus competente para geneticamente modificados para replicar seletivamente nas células cancerosas e p53 deficiente lise. Outro agente, INGN 201, provou oferecer uma expressão da p53. Estudos pré-clínicos em seres humanos e animais, com cabeça e pescoço, linhas de células de cancro têm mostrado que o gene p53 é transcrito e traduzido em proteína p53. Respectivamente, 5% e 58% dos pacientes que receberam três injecções intratumorais de INGN 201 em conjunto com a terapia de radiação durante mais de 6 semanas, foram mostrados como tendo atingido respostas completas e parciais. Outro exemplo pode ser um gene que codifica o pró-apoptótica da proteína Vpr transferidos com sucesso em células cancerosas por VIH-1 do virião. Estes agentes são introduzidos por infusão intravascular ou injeções intratumoral ou epitumoral. Um exemplo de um objectivo da terapia do cancro é uma administração intravenosa de a forma de lipossomas de tretinoína (ATRA). O tratamento de leucemia promielocítica aguda (APL) com sozinho ou em combinação com a quimioterapia, em uma taxa de remissão completa quase tão alta como 85% a 95% de ATRA.

Outras terapias câncer proapoptotic desenvolve Genta Genasense pela Companhia. Genasense é um oligonucleótido fosforotioato com 18 bases de ADN modificado. Em primeiro lugar, a molécula de ADN de cadeia simples para ser incorporado numa célula cancerosa, e em seguida o ARNm alvo por ter uma sequência complementar. Esta droga inibe a produção de uma proteína conhecida como proteína Bcl-2 é amplamente expresso em muitos cancros. Esta regulação do Bcl-2 bloqueia a liberação do citocromo C da mitocôndria, evitando assim a apoptose. Além disso, a Bcl-2 parece ser um importante contribuinte para a resistência tanto inerente e adquiriu aos tratamentos atuais contra o câncer. Ao inibir a produção de Bcl-2, Genasense permite que as células cancerosas para ser morto por apoptose quando tratados com o estado atual da arte-terapia. Interessante Velcade droga indutora de apoptose é co-desenvolvido pela NCI e Millennium Pharmaceuticals. Atividade VELCADE está principalmente associada com a inibição do proteassoma reversível ea construção de muitas proteínas, incluindo BAX. Nas células normais, a proteína BAX induz a apoptose através do bloqueio da actividade de Bcl-2. Quando o nível de BAX BAX inibição da expressão de Bcl-2 é também aumentada e as células sofrem apoptose. Os estudos não clínicos têm demonstrado que as células de cancro são mais sensíveis aos efeitos de inibição de proteassoma do que as células normais.

Referências selecionadas

Adachi, SLL, Carson, DA, Nakahata, T., 2004. A apoptose induzida por terapia de alvo molecular para doenças hematológicas malignas. Acta Haematologica 111, 107 -123.

Ferreira CG, Epping, M., Kruyt. FAE, Giaccone, G., 2002. A apoptose: Alvo de terapia do câncer. Clinical Cancer Research 8, 2024-2034.

Ghobrial, IM, Witzig, TE, Adjei, AA,. Orientação de vias apoptóticas na terapia do câncer. CA: A Cancer Journal para médicos 55, 178-194.

Hengartner, MO, 2000. A bioquímica da apoptose. Nature 407, 770-776.

Lowe, SW, Lin, AW, 2000. A apoptose no câncer. Carcinogênese 21, 485-495.

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Tamm, I., Schriever, F., Dorken, B., 2001. A apoptose: implicações da pesquisa básica em oncologia clínica. Lancet Oncology 2, 33-42.

Radoslaw Pilarski é doutorando trabalhando nas propriedades anticancerígenas de Uncaria tomentosa - http://www.uncariatomentosa.com - no Instituto de Química Bioorganic (Academia Polonesa de Ciências, Polónia). mLingua Mundial Traduções, Ltd. - http://mlingua.pl - fornece traduções profissionais de e para os principais sites de língua localização de software ocidentais e asiáticos e serviços de tradução.

Radoslaw Pilarski

Radoslaw Pilarski é doutorando trabalhando nas propriedades anticancerígenas de Uncaria tomentosa - http://www.uncariatomentosa.com - no Instituto de Química Bioorganic (Academia Polonesa de Ciências, Polónia). mLingua Mundial Traduções, Ltd. - http://mlingua.pl - fornece traduções profissionais de e para os principais sites de língua localização de software ocidentais e asiáticos e serviços de tradução.

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